目的
探讨糖尿病前期患者周围神经病变的临床和电生理特点。
方法
收集2019—2022年在首都医科大学附属北京天坛医院招募的20~65岁糖代谢异常风险人群行口服糖耐量试验，前瞻性收集符合美国糖尿病协会诊断标准的空腹血糖受损或糖耐量异常患者，排除可能导致周围神经受损的其他病因及神经根病患者。依据2010年多伦多共识多发性神经病（PN）临床诊断标准，按照是否存在PN的症状体征，将患者划分为临床PN组和临床无PN组。对所有患者行感觉运动神经传导检测（NCS）、F波检测、交感皮肤反应、心率变异率及电流感觉阈值测定（CPT），比较各项检查的异常率，比较临床亚组间各项电生理检查异常率的差异。
结果
最终入组糖尿病前期患者共73例，依据多伦多共识标准可诊断为临床PN的患者仅20例（27.4%）。患者的CPT异常率为68.5%（50/73），显著高于F波、下肢NCS、上肢腕管综合征电生理检查、交感皮肤反应、心率变异率的异常率［分别为2.7%（2/73）、0（0/73）、26.0%（19/73）、6.8%（5/73）、5.5%（4/73），McNemar二项分布精确检验，均 P<0.001］。采用2 000 Hz、250 Hz和5 Hz的正弦波电刺激，通过CPT分别检测粗髓鞘、薄髓鞘和无髓鞘的感觉神经纤维的感觉阈值。糖尿病前期患者手部无髓鞘的小纤维（C纤维）异常率［21.9%（16/73）］较粗髓鞘的大纤维（Aβ纤维）异常率高［8.2%（6/73），χ2=5.352， P=0.021］；足部薄髓鞘（Aδ纤维）和无髓鞘的小纤维（C纤维）异常率［42.5%（31/73）和39.7%（29/73）］均较粗髓鞘的大纤维（Aβ纤维）异常率高［11.0%（8/73），χ2=18.508、15.965，均 P<0.001）。临床PN组与临床无PN组相比，CPT［90.0%（18/20）与60.4%（32/53），χ2=5.904， P=0.015］和交感 皮肤反应［20.0%（4/20）与1.9%（1/53）， P=0.016］的异常率显著增高。
结论
糖尿病前期的周围神经病变多无症状或为亚临床周围神经病。糖代谢异常早期最易累及无髓鞘和薄髓鞘的小纤维，可通过选择性检测小神经纤维功能的电生理方法早期发现病损。
周围神经病是糖尿病最常见的慢性并发症。糖尿病前期（prediabetes，preDM）是正常血糖与糖尿病之间的中间高血糖状态，是正常血糖发展到糖尿病的必经阶段。皮肤活组织检查（活检）和角膜共焦显微镜发现preDM患者已有表皮内神经纤维密度降低及角膜神经形态改变 ［ 1 , 2 , 3 ］ ；但多项人群调查研究中，preDM患者周围神经病的患病率较糖耐量正常者仅轻度增高且差异无统计学意义 ［ 4 , 5 , 6 ］ 。症状体征和电生理检查是临床上评估糖尿病周围神经病最重要、最常用的手段，我们对preDM患者进行较全面的临床和电生理调查，比较各项检查的异常率及其与临床之间的相关性，以增进临床医师对preDM周围神经病变特点的认识，为该疾病的早期诊断提供帮助。
一、研究对象 于2019年11月至2022年6月在首都医科大学附属北京天坛医院门诊和健康管理中心招募糖代谢异常风险人群 ［ 7 ］ 行75 g葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），前瞻性收集preDM患者。纳入标准为：（1）年龄20~65岁；（2）符合美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）诊断标准 ［ 7 ］ 的空腹血糖受损（空腹血糖5.6~6.9 mmol/L）或糖耐量异常（OGTT 2 h血糖7.8~11.0 mmol/L）。排除标准：（1）拟诊为其他原因所致周围神经肌肉病或存在嗜酒、甲状腺功能异常、慢性肝肾功能损害、贫血、严重胃肠道疾病、肿瘤、结缔组织病、激素或免疫抑制剂治疗、偏食、毒物接触等其他可能导致周围神经损害的病因；（2）患有颈神经根及腰骶神经根病；（3）患有脑血管病、脊髓病等中枢神经系统病变；（4）伴认知障碍、精神疾病及中重度焦虑抑郁；（5）存在下肢动脉闭塞、静脉曲张、水肿及皮肤病变。 本研究为横断面研究，经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（批号：KY2019-131-01），所有患者均签署知情同意书。 二、研究方法 1. 临床评估及分组：采集preDM患者的一般人口学资料，详细询问病史和神经系统症状，进行全面细致的神经系统体检。以2010年多伦多共识临床诊断标准 ［ 8 , 9 ］ 评估多发性神经病（polyneuropathy，PN）：（1）双下肢远端为著的对称性麻木、疼痛、感觉障碍或感觉异常；（2）双侧踝反射对称性减退或消失；（3）双下肢远端对称性痛温觉、触压觉、振动觉或位置觉减退的体征。（1）、（2）、（3）任意2条或以上同时存在为临床很可能的PN，（1）或（2）或（3）为临床可能的PN，二者可合并纳入临床PN组；以上3项均无，纳入临床无PN（NPN）组。 2. 神经电生理检测：令患者安静平卧放松，维持肢体温度为32 ℃，采用Keypoint.net（Alpine BioMed ApS公司，丹麦）肌电诱发电位仪行电生理检查。（1）感觉运动神经传导检测（nerve conduction study，NCS）：检测双侧腓肠神经及有症状肢体的正中神经、尺神经、胫神经和腓总神经，如无神经系统症状则检测右侧，一侧结果异常时检查对侧同名神经。记录感觉神经动作电位波幅、感觉传导速度、复合肌肉动作电位波幅、远端运动潜伏期、运动传导速度。（2）F波：分别在双侧胫神经的内踝刺激点，给与连续20个超强刺激，刺激频率为1 Hz，手动打标，记录最短、最长F波潜伏期和F波出现率，机器软件自动计算平均F波潜伏期。（3）交感皮肤反应（sympathetic skin response，SSR）：记录电极置于双侧手心、足心，参考电极置于双侧手背、足背，刺激右侧腕部正中神经，刺激强度为50 mA，刺激时限为0.2 ms。检测2~3次，取最短潜伏期和最高波幅。（4）心率变异率：记录电极置于左胸第五肋间心尖处，参考电极置于胸骨柄。记录平静呼吸60 s和深呼吸60 s（6次/min）的R-R间期变异率（R-R interval variation，RRIV）。（5）电流感觉阈值测定（current perception threshold，CPT）：患者取坐位，采用Neurometer ® CPT测定仪（Neurotron公司，美国）于安静的单间检查室完成。检查前向患者解释检测流程和刺激感受形式并行预试验以使患者熟悉检测过程并能良好配合。检测部位选择双手食指末节和双足踇趾近端背侧，刺激电极为一对镀金盘状电极，对每一检测部位分别给与2 000 Hz、250 Hz和5 Hz的正弦波电刺激，分别选择性兴奋Aβ、Aδ和C纤维，刺激强度由0.01 mA至9.99 mA逐渐递增，患者感受到刺激时立即终止刺激，每一部位、每一刺激频率重复测试3~4次，获得该部位、该频率的感觉阈值，并经自动测试循环程序校验。 临床评估、NCS/F波/SSR/RRIV、CPT分别由3组医师或技师完成，结果互不知晓。各项电生理检测值与国内已建立的正常参考值相比较 ［ 10 , 11 ］ ，超出正常值范围为异常。 三、统计学处理 采用SPSS 26.0统计学软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（资料和方法
结果
一、神经系统临床表现
最终共收集preDM患者73例，其中男性34例，女性39例，年龄28.0~65.0（53.5±9.2）岁。完全无感觉运动症状者21例（28.8%），有PN症状者仅3例（4.1%），符合腕管综合征（carpal tunnel syndrome，CTS）症状者23例（31.5%），尺神经麻痹症状者4例（5.5%）。另有28例（38.4%）患者表现有非PN、非单神经病性感觉症状：其中麻木21例（28.8%），麻木呈现片块状分布、短暂、轻微、不持续、不对称的特点，足和手指较多见，但也可出现于面部、大腿及前臂；感觉异常12例（16.4%），表现为麻刺感、蚁走感、烫热感、凉感、酸胀、酸困感、发紧感及瘙痒，呈阵发性、间断性、不对称性出现，下肢和上肢远近端及面部均可能受累；疼痛2例（2.7%），为踇趾或大腿外侧偶发性针刺样痛。
经过神经系统体检，有双侧踝反射对称性减退/消失或双下肢远端对称性痛温觉/触压觉/振动觉/位置觉减退等PN体征的患者18例（24.7%）；依据多伦多共识标准 ［ 8 , 9 ］ 可诊断为临床可能或很可能PN的preDM患者有20例（27.4%）。
二、各项电生理检测的异常率比较
在73例preDM患者中，CPT异常患者50例（68.5%），其异常率显著高于CTS电生理异常［26.0%（19/73）， P<0.001］、F波潜伏期延长［2.7%（2/73）， P<0.001］、下肢NCS异常（0例， P<0.001）、SSR异常［6.8%（5/73）， P<0.001］及RRIV异常［5.5%（4/73）， P<0.001］。各指标两两比较结果详见 图1 。将CTS症状和电生理异常相结合，临床和（或）电生理诊断的CTS共27例（37.0%）。
图1 73例糖尿病前期患者各项电生理检测的异常情况比较
Figure 1 Comparison of the abnormal rate of different electrodiagnostic methods in 73 prediabetic patients
以73例preDM患者的CPT是否异常为因变量，以高血压病史、吸烟史、体重指数、空腹血糖、OGTT 1 h血糖、OGTT 2 h血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白为自变量，采用校正性别后的单因素Logistic回归分析（按照 P<0.1的标准），显示1 h血糖、2 h血糖和甘油三酯可能是CPT异常的影响因素。再将这3个变量进行校正性别的多因素Logistic回归分析，结果显示2 h血糖和甘油三酯是CPT异常的潜在影响因素（ 表1 ）。
三、临床亚组与电生理的相关性
根据分组标准，最终纳入临床PN组患者20例（27.4%，20/73），临床NPN组患者53例（72.6%，53/73），两组患者在年龄、性别、身高、体重、体重指数、腰围、臀围等人口学指标上的差异无统计学意义（均 P>0.05； 表2 ）。与临床NPN组相比，临床PN组的CPT和SSR异常率显著增高（ P<0.05； 表2 ）；其他电生理检查的异常率在两组间差异无统计学意义（均 P>0.05）。
四、CPT检出的各类型感觉纤维异常率的比较（ 表3 ， 图2 ）
图2 73例糖尿病前期患者手部及足部无髓鞘、薄髓鞘和粗髓鞘纤维的异常率比较
Figure 2 Comparison of the abnormal rates of unmyelinated, small myelinated and large myelinated fibers in hands and feet of 73 prediabetic patients
2 000 Hz、250 Hz和5 Hz的电刺激获得的CPT阈值，分别反映粗髓鞘的Aβ、薄髓鞘的Aδ和无髓鞘的C纤维的功能，前者为大纤维，后两者为感觉小纤维。preDM患者足部CPT的异常率较手部高（χ 2=10.268， P=0.001）。手部无髓鞘纤维的异常率［21.9%（16/73）］较粗髓鞘纤维的异常率高［8.2%（6/73）；χ 2=5.352， P=0.021］，足部薄髓鞘和无髓鞘纤维的异常率［42.5%（31/73）和39.7%（29/73）］均较粗髓鞘纤维高［11.0%（8/73）；χ 2=18.508、15.965，均 P<0.001］。
讨论
糖尿病周围神经病十分常见，危害重；其自然病程是缓慢进展的，尚无有效的治疗方法使其逆转 ［ 12 ］ 。皮肤活检和角膜共焦显微镜等形态测定方法的直接观察和随访研究结果显示，preDM相关的周围神经病是糖尿病周围神经病的最早期阶段 ［ 1 , 2 , 3 ］ 。Smith等 ［ 13 ］ 报道糖耐量异常伴神经病变患者经过1年的个体化饮食控制和运动管理，大腿近端表皮内神经纤维密度显著增加，可见皮肤内神经纤维再生，提示preDM阶段的神经病变较糖尿病周围神经病更易治疗，可以逆转。加深对preDM周围神经病的了解，提高其检出率和早期诊断，将为早期干预和改善预后提供新的契机。
症状体征是临床评估周围神经病最基本、最常用的方法，但其对preDM阶段PN的检出率不高。国内外社区人群调查以神经症状体征评分为筛查工具，报道preDM人群中PN的患病率仅为2.8%~12% ［ 4 ， 6 ， 14 ］ ；基于体征的评分量表的检出率较单纯症状量表高 ［ 14 ］ 。本研究对象为医院来源的preDM患者，采用的多伦多共识标准兼顾了大小纤维的症状体征，病史采集和体格检查由神经科专科医生完成，得到的结果与上述研究结果类似，绝大多数患者（95.9%，70/73）无远端对称性PN症状，有PN症状者仅占4.1%（3/73）。通过神经系统体检，临床PN的诊断率有所提高（27.4%，20/73），虽然提高程度有限，但仍值得临床重视。说明详细的神经系统体格检查能在症状主诉之外更多地发现PN异常从而早期诊断。在本组患者中，临床和（或）电生理诊断的CTS占37.0%（27/73），高于文献报道的一般人群CTS的患病率（22%） ［ 15 ］ 。另有部分患者表现有短暂轻微不对称性的局部麻木、感觉异常或疼痛，肢体远近端均有发生。虽然有文献报道糖耐量异常和糖尿病相关的小纤维神经病可以表现为非长度依赖性末梢轴索损害，2~3年随访复查患者下肢近端和远端表皮内神经纤维密度均较基线水平显著降低，近端和远端的下降速率相近 ［ 2 ］ ，但我们的患者短暂轻微的局部症状是否与preDM相关目前尚难以确定。
preDM周围神经病的检出率与评估方法相关，检测小纤维的方法异常率高 ［ 16 ］ 。小纤维传导慢、更耗能，且缺乏施万细胞层层包绕形成的髓鞘管状沟通网络为轴索提供营养和能量支持，缺少髓鞘和结旁区的紧密连接将轴索与周围环境分离和形成保护，因而无髓鞘和薄髓鞘的小纤维较粗髓鞘的大纤维更易受代谢和缺氧因素的影响而受损 ［ 17 ］ 。皮肤活检和角膜共焦显微镜可以直接观察和定量分析表皮或角膜内的小纤维游离神经末梢，在检测小纤维神经病上具有优势；但前者因有创性，后者因技术设备要求高，在广泛应用上受到限制。我们比较了各种神经电生理检测方法：NCS和F波主要反映感觉和运动神经大纤维功能，异常率很低，与大多数文献报道的preDM患者常规NCS与正常血糖者无差异，异常率多在6%以下相一致 ［ 5 ， 16 ］ ；Dyck等 ［ 5 ］ 的研究也采用ADA标准定义preDM，年龄在22~76岁的患者NCS的异常率仅为1.7%。CPT可分别检测感觉神经大小纤维，异常率（68.5%）显著高于其他各项检查，以小纤维异常为主，有助于早期诊断。SSR和RRIV评估交感和副交感神经小纤维，异常率不高。刘娜等 ［ 18 ］ 报道120例符合WHO诊断标准的preDM患者，年龄35~81岁，SSR异常率为39.2%。我们的研究结果与之差异较大，可能的原因包括：SSR易受适应性的影响而变异性大；我们以ADA标准纳入65岁以下的preDM患者，年龄及空腹血糖升高程度均较轻，可能自主神经受累少；SSR因中枢和周围交感通路共同参与传导路径长，易掩盖早期轻度异常，RRIV仅采用了基础的单项深呼吸法，也会降低检测的敏感度。
CPT是一种采用特殊刺激方法的定量感觉测试 ［ 19 , 20 ］ 。仪器通过反馈和自动补偿机制在皮肤表面施加恒定的电流，不受皮肤阻抗的影响，直接兴奋皮肤内的感觉神经纤维。2 000 Hz、250 Hz和5 Hz的正弦波电刺激，分别激活粗髓鞘的传导振动觉和触压觉的Aβ纤维、薄髓鞘的传导冷觉和快痛的Aδ纤维和无髓鞘的传导热觉和慢痛的C纤维，从而达到大小纤维选择性检测。有关CPT在糖尿病患者中应用的研究较多，提示其可早期发现周围神经病变 ［ 19 ， 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ］ 。糖尿病患者上、下肢的CPT值较健康对照者增高，以下肢为著；CPT值与神经症状体征有相关性；对周围神经病变的检出率高于10 g单丝试验、音叉振动觉阈值检测、感觉NCS及SSR；病程在5年以内的糖尿病患者即有CPT异常，病程更长者异常率更高。CPT在preDM中应用的研究尚少，Németh等 ［ 27 ］ 以CPT评估糖耐量异常患者的感觉神经功能，异常率为58.3%，且发现OGTT 2 h血糖是早期感觉神经功能障碍的主要影响因素。本研究preDM患者的CPT异常率与Németh等 ［ 27 ］ 研究结果相近。同样，Logistic回归分析提示OGTT 2 h血糖与CPT异常最为相关。由此提示，餐后2 h血糖可能是预防神经病损的最有效的干预靶点。我们的研究结果显示，CPT能在临床评估诊断PN之前发现preDM患者的感觉神经功能障碍，在临床PN组的异常率较临床NPN组进一步增高。通过各类型感觉纤维异常率的比较分析，还发现患者手部和足部均以无髓鞘或薄髓鞘的小纤维异常为主，足部小纤维异常率较手部高，与糖代谢异常早期长度依赖性小纤维受累的特点相一致。
综上所述，preDM的周围神经病变多无症状或为亚临床。糖代谢异常早期最易累及无髓鞘和薄髓鞘的小纤维，采用选择性检测小纤维功能的电生理方法，有助于早期发现病损。
文章转自网络