肝动脉灌注化疗在肝细胞癌治疗中研究进展

原发性肝癌是全球范围内第4位癌症相关致死病因［1］。其中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的比例＞80%，病人初诊时约70%已为中晚期，失去了根治性手术切除的机会［2］。目前，系统治疗［分子靶向治疗和（或）免疫治疗］是晚期肝癌的标准治疗，而进一步联合局部治疗［选择性肝动脉化疗栓塞术、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、消融治疗等］可进一步提高肿瘤控制率，改善病人预后［3-5］。近年来，FOLFOX-HAIC治疗（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）灌注化疗方案联合系统治疗也在HCC治疗中展示了良好的疗效［6］。本文将探讨HAIC在HCC治疗中的最新研究进展，包括技术发展、临床治疗应用等方面，为HCC的全程治疗选择提供参考。

1    HAIC的基本原理

肝脏是具有双重血供的特殊器官，正常肝脏中肝动脉血供约占1/4、门静脉约占3/4，而肝癌组织的血供几乎全部由肝动脉提供。HAIC是将抗肿瘤药物通过导管直接引入肝动脉，使肿瘤持续接触高浓度化疗药物，最大程度上杀伤肿瘤细胞，减少对正常肝组织的损害，同时由于肝脏的首过效应降低化疗药物的全身毒性，不良反应比全身化疗明显减少。

2    技术进展

2.1    HAIC的路径选择    HAIC在发展的前期阶段，采用经皮肝动脉化疗药盒植入术进行灌注化疗。但病人易出现导管移位、堵塞、感染等并发症，临床应用已逐渐淘汰［7］。目前推荐每次手术时重新穿刺置鞘，根据肿瘤的动脉供血情况，将导管插入肿瘤最主要的供血动脉。微导管放置完成后，可注入肝素防止微导管堵塞。导管外露部分用无菌纱布覆盖，用3M透明敷贴或弹力绷带固定在腹股沟和腹部皮肤上。目前经股动脉穿刺入路仍是临床主流方式，而近期有研究结果表明相比于股动脉，经桡动脉入路病人舒适度更高，术后压迫时间更短，生活质量更高［8］。而桡动脉纤细、变异性大，对于重复HAIC治疗有一定的挑战和难度，在多次介入治疗的病人中应用还需进一步探讨。

2.2    方案选择与灌注时间    HAIC的标准化疗方案目前并未统一。HAIC最早于1986年由日本与韩国学者报道，当时采用的是以表柔比星为基础的化疗方案，但效果不佳。中山大学肿瘤防治中心赵明团队率先报道将FOLFOX方案用于HAIC治疗，有效率达47.8%，明显优于索拉非尼，为病人带来生存获益，生活质量提高，且不良反应轻微［9］。具体方案为奥沙利铂85/130 mg/m2动脉滴注2~3 h，亚叶酸钙400 mg/m2动脉滴注2 h，再联合5-氟尿嘧啶400 mg/m2动脉快速输注5-氟尿嘧啶2400 mg/m2动脉滴注46 h，每3周重复1次。化疗剂量需要考虑病人肝功能状况，肝功能储备功能差的病人需做减量处理。文献结果报道总体灌注用药时间多为46 h，但中山大学肿瘤防治中心团队前瞻性研究结果显示23 h灌注化疗方案对比46 h方案，两组间总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）差异无统计学意义，但46 h组3~4级不良反应更多［10］。南方医科大学团队对中晚期HCC灌注化疗方案改良为RALOX方案（奥沙利铂100 mg/m2，雷替曲塞

3 mg/m2），对比经典FOLFOX方案，两组客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）差异无统计学意义（P>0.05）；FOLFOX组中位PFS为10.7个月，RALOX组中位PFS为7.9个月，差异无统计学意义（P=0.251）；虽然两组有效性及安全性差异无统计学意义，但RALOX方案灌注时间只有5~6 h，明显缩短了病人的治疗时间，病人舒适度明显提高，也降低了家属和护理人员的负担［11］。

2.3    优势人群    首先，HAIC的优势人群是有血管侵犯或肝内肿瘤负荷大的病人。有研究结果显示，有门静脉癌栓的病人接受HAIC后瘤栓坏死回缩明显，转化切除率高［12］。其次，HAIC也适用于合并肝硬化、肝功能储备不良的病人，如肝功能Child-Pugh B级。Ueshima等［13］研究结果发现，与接受索拉非尼治疗的病人相比，接受HAIC治疗的病人在治疗4周后表现出持续或改善的肝功能（72% vs. 50%，P=0.006）。HAIC可能通过减轻肿瘤负荷来改善肝功能，甚至改善黄疸症状。第三，对初诊合并肝外转移的病人，如果病人以肝内肿瘤负荷为主，同时肝外病灶数目较少，也适合通过HAIC治疗控制肝内病灶［14］。第四，对于肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）抵抗的病人，也可尝试HAIC治疗［15］。最后，对于系统治疗无效的病人，也可尝试联合HAIC治疗［16］。笔者团队对于靶向联合免疫治疗不敏感或无效的病人尝试联合HAIC治疗，有一定的有效率。HAIC一方面能直接控制肿瘤，另一方面可能改变肿瘤局部微环境，激活或者提高了机体对于靶向、免疫治疗的敏感度，从而发挥抗肿瘤作用［17］。建议每2~3次HAIC后复查肝脏动态MRI或CT检查进行疗效评估。疗效评估首选改良实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）。

2.4    不良反应    HAIC的不良反应与常规TACE治疗基本相似。最主要的是化疗药物灌注刺激引起的上腹部突发性疼痛，呈游走性，疼痛位置不固定。症状通常较轻微，较严重者可暂停药物灌注并给予解痉、止痛等对症处理。置管相关的不良反应包括导管移位、堵塞，以及插管导致的血管闭塞、夹层、假性动脉瘤、皮下血肿等。对于考虑导管脱落、移位者，需在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下重新置管调整。若怀疑有导管堵塞时，可用100∶1的肝素液5~10 mL或生理盐水冲管，确有堵管且不能复通时，应重新置管。化疗相关的不良反应包括恶心、呕吐、骨髓毒性、肝肾毒性等。HAIC引起的化疗相关不良反应较全身化疗症状轻，通常对症处理后可好转［18］。对于不良反应总体的处理原则为1~2级不良事件，对症处理，无需调整剂量；3~4级不良事件，终止当次灌注治疗并积极对症处理，下一个疗程治疗时相应调整化疗药物剂量，必要时终止HAIC治疗。需要指出的是，HAIC治疗前后可能联合靶向、免疫治疗，需要对病人的不良反应进行仔细鉴别和对症处理。

3    治疗应用

3.1    术前新辅助治疗    新辅助治疗是指对于可切除的肝癌，在手术前进行抗肿瘤治疗（局部治疗或系统治疗），以达到降低肿瘤负荷、减少术后复发的作用［19］。新辅助治疗的主要目的是发现并处理微小病灶或者观察对新辅助治疗的反应，因此并不需要强效联合治疗方案［20］。因为过多的联合治疗可能引起相关不良反应，特别是肝功能损害、免疫相关严重并发症等，从而造成手术延期甚至失去手术治疗的机会。免疫治疗或者靶向联合免疫治疗报道较多，初步结果显示疗效较好，但单项研究的样本量较小，病人的基线资料、治疗方案等均有差异，无法对比治疗方案的优劣性，其有效性还需要随机对照研究的进一步验证，以寻找更优方案［21-22］。

        在缺乏靶向、免疫治疗药物的时代，肝癌新辅助治疗的探索以局部介入治疗为主。TACE治疗作为新辅助治疗的探索，其结果并不令人十分满意。一项随机对照研究结果显示，对可手术切除的最大直径≥5 cm的肝癌病人，手术前进行1次TACE新辅助治疗并未明显改善病人的预后［23］。分析其原因可能在于新辅助TACE治疗组有约10%的病人在治疗后出现了肝功能的恶化或者新发肝外转移，失去了外科根治切除的机会。也有Meta分析结果报道，术前TACE对改善可切除的肝癌病人的生存率没有明显影响［24］。分析其原因可能是新辅助治疗主要的目标是杀灭微小转移的病灶，这些病灶在影像学上并不可见或在血管造影上供血血管非常纤细，所以TACE栓塞可能很难起到作用，很难达到新辅助治疗的目标。

        与TACE治疗相比，HAIC不使用栓塞剂，对病人的肝功能影响相对较小，但抗肿瘤活性更强，可能更适合于作为肝癌的新辅助治疗。中山大学郭荣平团队在可切除的超米兰标准的巴塞罗那肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）A/B期及C期病人中开展术前新辅助HAIC与直接手术对比的前瞻性随机对照研究，结果表明，术前新辅助HAIC能为病人带来更好的生存获益，尤其是在超米兰标准的BCLC A/B期病人当中，对于肿瘤单发、甲胎蛋白（AFP）>400 μg/L的病人，术前新辅助HAIC组病人的无病生存期（disease-free survival，DFS）和OS均明显优于直接手术组。HAIC再行外科切除治疗生存获益的优势可能得益于肿瘤坏死后的癌栓退缩，肿瘤负荷降低，手术切缘更好；同时HAIC后微血管侵犯的发生率也明显下降，延长复发时间，改善预后［25］。Lee等［26］研究结果表明接受新辅助HAIC治疗外科切除的病人，早期（3个周期HAIC）应答率和疾病控制率分别为36.3%和81.4%，晚期（6个周期HAIC）分别为26.4%和47.2%，并发现新辅助治疗后肝切除是唯一影响总生存率的因素（P=0.002）。

        以上研究结果显示HAIC是一种非常具有前景的新辅助治疗手段，对肝脏功能影响小，不增加外科手术难度，同时对于影像学不可见的微转移灶也可以产生相应的杀伤作用。应用HAIC或联合其他治疗，需注重围手术期应保护肝功能、抗乙肝病毒等对症治疗。

3.2    转化治疗    转化治疗是指对不可切除的HCC病人（包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受等）经多种治疗手段转化为可切除，以及针对肿瘤的转化，即通过治疗缩小肿瘤或使其降期转化为R0切除［27］。转化治疗方案建议采用多组合模式、高ORR的治疗策略，同时兼顾安全性。而HAIC联合靶向、免疫治疗对于中晚期HCC初步显示较高的肿瘤应答、更高的生存率和更大的转化治疗潜能［28］。一项针对合并门静脉瘤栓的HCC病人的随机对照研究比较了HAIC联合索拉非尼治疗与索拉非尼单药治疗，其结果显示联合治疗组的总有效率显著优于单药治疗组（40.8% vs. 2.46%），PFS更长（7.03个月 vs. 2.6个月），而且联合治疗组有12.8%的病人在治疗后转化降期接受R0切除，其中3例病人获得了病理学完全缓解［29］。

        笔者团队近期开展一项HAIC联合程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡蛋白-L1（programmed cell death 1/programmed cell death L1, PD-1/PD-L1）免疫及分子靶向治疗中晚期HCC的真实世界研究，纳入135例病人，60%伴门静脉癌栓［22.1%为门静脉侵犯程度分层（Vp）3型，32.1%为Vp4型］，ORR为54.1%，DCR为94.6%，转化手术率为29.6%（40/135）；进一步分析显示转化成功组的中位PFS（28个月 vs. 7个月）、中位OS（30个月 vs. 15个月）均较未转化组明显延长，提示转化成功后有明显的生存获益［30］。比较HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗免疫治疗与仑伐替尼单独治疗晚期HCC的疗效，结果显示联合组ORR明显高于仑伐替尼单药组（67.6% vs. 16.3%），联合组转化降期切除率为12.7%，仑伐单药组为0［31］。

        以上研究结果表明，HAIC联合系统治疗能迅速缩小肿瘤且持续控制肝内病灶，对肝功能的影响较小，甚至降低肿瘤负荷后，提升了肝功能储备。同时HAIC术后组织炎症反应少，粘连轻，降低了手术风险［32］。目前正在开展多项前瞻性临床研究（NCT04961918、NCT05029973、NCT04947826、NCT05003700）以评估HAIC联合抗PD-1/PD-L1免疫治疗和分子靶向治疗中晚期HCC的有效性及转化治疗的效果，期待研究数据公布后，为联合治疗的有效性提供更高级别的循证医学证据。

3.3    术后辅助治疗    HCC术后5年复发率高达40%~70%，严重影响病人预后。目前尚无公认的HCC术后预防复发转移的辅助治疗方案［3］。2023年美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology，ASCO）会议上，IMbrave050研究数据公布（入组病人均为高复发风险，肝功能Child-Pugh A级），与主动监测相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗可显著改善病人的无复发生存期（recurrence⁃free survival，RFS），使HCC病人的疾病复发或死亡风险显著下降28%［33］。但因其治疗费用高昂，在国内推广有一定的难度。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》中，对于合并微血管侵犯的病人，术后1~2个月建议采用FOLFOX方案的HAIC治疗能够改善病人的RFS［34］。一项Meta分析纳入12项研究，共计1333例病人，分析结果显示与单纯观察相比，术后辅助性HAIC有助于改善HCC病人的长期预后，尤其是对于有微血管或大血管侵犯的病人，但该结论还需多中心前瞻性临床试验的验证［35］。由国内学者开展的一项合并微血管侵犯的术后辅助性HAIC的前瞻性随机对照研究结果显示，病人术后行2个周期HAIC治疗（1个月为1周期），DFS为20.3个月，观察组DFS为10个月；HAIC组复发率为40.1%（63/157），观察组为55.7%（88/158）， HAIC组病人耐受性好，无明显不良反应［36］。

        HCC切除后复发的原因主要是肝内残留的卫星病灶和微血管的癌栓侵犯。对于多结节、肿瘤直径大、血管侵犯等有高危复发因素的病人，术后辅助HAIC治疗时可通过精细血管造影，尽早发现小的残留病灶，并进行补充治疗，从而使病人临床获益。

3.4    中晚期HCC的局部联合系统治疗    对于外科学意义上的不可切除的中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱb期和Ⅲa期HCC，潜在可切除的概率较低，这部分病人的治疗不需要像转化治疗那样选择强效联合方案，应循序渐进，根据病人年龄、体能、肝功能情况平衡治疗强度和安全性。HAIC治疗作为一种局部治疗，无论单独应用，还是联合靶向、免疫治疗，对于中晚期HCC均有明显的疗效。

        有研究结果表明，在肿瘤最大径＞7 cm的HCC病人中，HAIC比TACE可显著延长病人OS、PFS及手术转化切除率，同时HAIC的严重不良事件发生率显著低于TACE。而相较于索拉非尼，FOLFOX-HAIC一线治疗晚期HCC也能获得更优的疗效和生存结局［13］。中山大学赵明团队开展的前瞻性Ⅲ期FOHAIC-1研究，将未接受全身治疗的晚期HCC病人按1∶1的比例随机分为接受HAIC或索拉非尼治疗组，65.6%的病人存在大血管侵犯；结果显示，HAIC组中位OS为13.9个月，索拉非尼组为8.2个月；HAIC组中，16例(12.3%)病人出现肿瘤降期，中位OS达20.8个月，1年OS率为93.8%；在高危亚群中，HAIC组OS明显长于索拉非尼组（10.8个月 vs. 5.7个月）［37］。

        HAIC联合靶向治疗对比单纯靶向治疗，可能有更高的有效性和生存获益［8, 38-39］。一项索拉非尼联合FOLFOX-HAIC对比单独索拉非尼治疗伴有门静脉侵犯的晚期HCC病人的随机Ⅲ期临床研究结果显示，联合组（125例）中位OS为13.37个月，索拉非尼组中位OS为7.13个月，联合组的ORR远高于索拉非尼组，中位PFS也更优（7.03个月 vs. 2.6个月）［29］。REFLECT研究结果证实仑伐替尼对于亚洲人群的疗效优于索拉非尼，且仑伐替尼和HAIC已被日本肝病学会推荐为晚期HCC的标准治疗［40］。有回顾性研究报道HAIC联合仑伐替尼治疗晚期HCC获得了较好的疗效，但是目前仍缺少前瞻性随机对照试验，验证其临床获益［41］。而HAIC联合其他局部治疗（TACE、放疗等）也有研究结果证实提高转化率，有不同程度的生存获益［42］。

        HAIC联合靶向及免疫治疗的三联方案在晚期HCC治疗中有明确的疗效和安全性。有研究结果显示，HAIC联合仑伐替尼及免疫治疗的三联方案较单用仑伐替尼获得了更高的ORR（59.2% vs. 9.3%），更长的中位PFS（11.1个月 vs. 5.1个月）和中位OS（未到达 vs. 11.1个月）［31］。石明团队一项前瞻性Ⅱ期研究探讨FOLFOX-HAIC、仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期高危HCC的疗效和安全性，研究结果表明，中位PFS期为10.5个月，中位OS尚未达到，mRECIST标准评估的ORR高达66.7%，无严重不良反应［43］。

4    总结与展望

HAIC治疗作为HCC的重要介入治疗手段，无论作为HCC切除术前的新辅助或转化治疗、外科术后辅助治疗，还是中晚期HCC的局部治疗，都体现了一定的有效性，HAIC重要临床研究汇总见表1［5，13,29,37,44-47］。在BCLC C期肝癌或伴高肿瘤负荷HCC中，HAIC可作为推荐治疗，此外，也可作为系统治疗无效或失败后的一种补救治疗方法。虽然FOLFOX-HAIC治疗已入选2022中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）肝癌诊疗指南。但由于HAIC临床证据有限，目前国际主流肝癌诊疗指南中还未推荐HAIC。HAIC局部治疗联合分子靶向药物和免疫治疗初步研究效果显著，但三者之间如何应用布局，如何在病人初诊时筛选出优势人群、根据病人的病情特点做到个体化用药，仍需深入探讨，也需要全球多中心随机对照研究的验证。而这种联合治疗能否转变成病人更长的生存获益仍需要长时间的随访观察。随着多中心HAIC相关临床研究的相继开展，有理由期待将有更高级别的循证医学证据为HCC病人提供关于以FOLFOX-HAIC为核心的介入治疗联合系统治疗方案提供选择。

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