摘要

目的：急性缺血性卒中患者存在发生急性肾损伤的风险，危险因素包括因容量不足、使用造影剂和合并症等。我们对急性缺血性卒中患者急性肾损伤的发生率进行了统计，并确定相关的预测因子。

背景：多个教学医院医疗中心的专科ICU。

设计：前瞻性随机临床试验数据汇总的事后分析。

患者：纳入症状出现3小时内或5小时内的急性缺血性卒中患者。

干预：静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂、血管内介入治疗、静脉注射白蛋白或安慰剂。

方法和主要结果：

      根据基线和5天内或出院时的血肌酐水平确定急性肾损伤的严重程度分级。在1931例急性缺血性卒中患者中，697例(36.1%)出现血清肌酐升高，68例(3.5%)出现急性肾损伤。I级、II级和III级急性肾损伤的发生率分别为3.1%、0.4%和0.05%。使用白蛋白(5.5%比2.6%；p=0.001)、既往高血压(4.3%比1.5%；p=0.0041)和既往肾脏疾病(9.1%比3.0%；p<0.0001)的患者发生急性肾损伤的风险更高。接受CT血管造影(2.0%比4.7%；p=0.0017)或血管内介入治疗(1.6%比4.2%；p=0.0071)的患者发生急性肾损伤的风险较低。在多因素分析中，既往高血压(优势比：2.6；95%可信区间：1.2-5.6)和肾脏疾病(优势比：3.5；95%可信区间：1.9-6.5)是发生急性肾损伤的风险因素。在调整了年龄和美国国立卫生研究院卒中量表评分的分层后，急性肾损伤患者的死亡风险显著增加(优势比：2.7；95%可信区间：1.4-4.9)。

结论：

      急性缺血性卒中患者急性肾损伤的发生率低，接受CT血管造影或血管内介入治疗的患者急性肾损伤发生率不高。急性肾损伤的发生增加了这类患者3个月的死亡风险。

      在对12,325,652例缺血性中风患者在内的8项研究的系统回顾中，急性肾损伤(AKI)的发生率为9.6%(95%可信区间，8.3-11.0%)。AKI的发生率从19.5%（根据连续血肌酐变化定义）到4.6%不等（根据国际疾病分类第9版(ICD-9)编码）。在急性缺血性中风患者中发现了几个AKI的危险因素，包括容量不足， CT成像或血管内介入治疗的时使用碘化造影剂，以及先前存在的心血管危险因素，包括高血压和糖尿病。急性缺血性中风患者的AKI与较高的住院死亡率相关。然而，目前的数据具有局限性，有的是回顾性研究(变量误差)，有的是单中心的(转诊或入选偏倚)，有的是使用ICD-9编码(编码不准确)。

      本研究旨在确定急性缺血性中风患者AKI的发生率，使用标准化方法前瞻性收集数据并确定时间结点和结果。

材料和方法

患者分析

      我们分析了三个不同的前瞻性随机试验的数据：急性缺血性卒中的白蛋白 (ALIAS)I、ALIAS II和介入治疗卒中(IMS)III。从所有三个试验中收集了1931名患者。患者包括那些发生急性缺血性中风并根据试验方案接受治疗的患者。在所有患者中，434例来自ALIASI研究，841例来自ALIASII研究，656例来自IMS III研究。

ALIAS I 和 ALIAS II

      ALIAS I和II的纳入标准包括18至83岁、NIHSS评分大于5(11、12)的患者。符合条件的患者被随机分为25%白蛋白或生理盐水组。在症状出现后5小时内给予白蛋白或安慰剂，如果有溶栓指证，在90分钟内静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。该试验根据患者是否接受rt-PA或保守治疗对患者进行分层；再进一步随机分为白蛋白组或安慰剂组，每组均独立。患者在2小时内接受2g/kg的25%人血清白蛋白或等量生理盐水治疗。ALIAS I和ALIAS II排除血清肌酐大于2 mg/dL或180mol/L的患者。

IMS III

      IMSIII包括18-82岁的中重度神经功能受损(定义为NIHSS≥评分10分或>7分和<10分合并CT血管造影显示大脑中动脉[M1]、颈内动脉或基底动脉第一段闭塞患者)。如果患者在症状出现后3小时内开始静脉注射rt-PA，则符合纳入标准。随机分为血管内治疗组和标准溶栓组。rt-PA静脉注射总量为0.6 mg/kg，其中10%负荷推注，剩余泵入1小时以上，在症状出现后3小时内完成。被随机分配标准溶栓组的患者再接受0.3 mg/kg 的rt-PA静脉注射；分配到血管内治疗的患者接受血管造影，符合条件的接受血管内介入治疗，而不符合介入治疗条件的患者不接受额外的治疗。排除需要血液透析或腹膜透析的患者。

目标因素

      汇总三个数据集进行评估，其中包括患者的年龄、种族/民族、性别、基线收 缩压和血糖、基线NIHSS评分、90天的修正Rankin评分(MRS)以及基线、24和48小时的血肌酐。除了静脉注射rt-PA和/或白蛋白治疗外，我们还提取了CT血管造影和/或CT灌注和/或脑血管造影或血管内治疗的数据。NIHSS评分分为<10分、10~19分和(于19分三组。同样，将基线肌酐水平分为<60、60~109和≥110mmoL/L三组。其他变量包括基线收缩压分为<130mmHg、130~139和≥140μHg以及血糖水平<7.8mmolHg和≥于7.8mmoL/L。

AKI的识别与分期

      我们根据AKIN提供的指南诊断AKI并进行分级。肾功能损伤的严重程度基于血清肌酐水平较基线的升高值：第一期肌酐≥于0.30 mg/dL(≥26.4mol/L)或(>1.5倍至两倍)，第二期(>两倍至三倍)，以及第三期(>三倍)肌酐升高。在ALIAS I和II中，记录基线、24小时和48小时的血清肌酐值。确定随机分组后24或48小时基线肌酐较基线升高的患者。用最高值(24小时或48小时)对AKI进行分级。在IMS III中，血清肌酐值在随机分组后的基线和第5天或出院时(以最先出现者为准)进行划定。

结局

      主要结局为死亡和90天内死亡或残疾。在90天时，由对分组不知情的调察员评估结局。根据MRS分级从0分(无症状)到6分(死亡)(17分)。残疾以3-5分定义。死亡原因分为神经性卒中、卒中并发症、心脏原因、其他原因和不明原因。

      这些试验由独立的数据和安全监测委员会监督，其成员由国家神经疾病和卒中研究所任命。协议和同意书由机构审查委员会或每个参与地的伦理委员会批准，所有参与者或其合法授权的代表在注册前提供书面知情同意。可以网上获得这些研究方案。

统计分析

      使用统计分析软件Version3.71(SAS Institute Inc.，Cary，NC)进行统计分析。分类和连续的数据用平均值（标准差）和95%可信区间表示。我们根据年龄、性别、种族/民族、有无高血压、糖尿病、患者是否接受过CT血管造影、脑血管造影和血管内治疗以及静脉注射rt-PA或白蛋白，比较患者中不同AKI分级发生率。使用卡方检验比较分类变量。用Logistic回归分析，以确定AKI的独立预测因素，单变量分析中，AKI患者和非AKI患者之间存在显着差异的变量纳入回归分析。采用两个额外的Logistic回归分析来确定AKI对以下两个因素的影响：1)90天内死亡；2)90天死亡或残疾。这两项分析都调整了年龄(连续变量)和基线NIHSS评分层级(<10，10-19和≥20)。这两个潜在的混杂因素是基于先前的研究确定的，这些研究证明了年龄和NIHSS对死亡和死亡或残疾的显著影响。

结果

AKI的发生率

      本研究共纳入1931例急性缺血性卒中患者，其中ALIASI组434例，ALIAS II组841例，IMS III组656例。整个队列的平均年龄为66±0.6岁，其中1024例为男性。有697名患者(36.1%)的血清肌酐较基线水平升高，1,931例患者中有68例(3.5%)出现AKI。AKI严重程度I级59例(3.1%)，II级8例(0.4%)，III级1例(0.05%)(表1)。

AKI的危险因素分析

      对不同组患者的AKI发生率见表2。在年龄、性别或种族/民族方面，两组之间没有显著差异。输注白蛋白(5.5%对2.6%；相对危险度为2.2；95%CI1.4-3.4；p=0.001)、既往高血压(4.3%对1.5%；RR 2.8；95%CI1.3-5.7；p=0.0041)和既往有肾脏疾病(9.1%对3.0%；RR 3.0；95%CI1.8-5.3；p<0.0001)的患者发生AKI的风险较高。接受CT血管造影(2.0%比4.7%；RR：0.4；95%CI：0.3-0.7；p=0.0017)或血管内介入治疗(1.6%比4.2%；RR，0.4；95%CI，0.2-0.8；p=0.0071)的患者AKI的发生率并不高。基线NIHSS评分低于10分的患者发生AKI的风险显著增加(RR：2.2；95%CI：1.1-4.5；p=0.0107)。未发现基线收缩压、血肌酐或血糖水平与AKI的发生显著相关。在多因素分析中，既往有高血压(优势比：2.6；95%CI：1.2~5.6)和肾脏疾病(OR为3.5；95%CI为1.9~6.5)与AKI相关。

      IMS III研究中，420例接受血管内介入治疗的患者有造影剂类相关数据。使用等渗造影剂的患者AKI发生率(1/96)与低渗造影剂的患者(3/324)相比，无统计学意义(P>0.05)。

关于死亡和/或残疾的分析

      AKI患者90天内死亡率明显高于非AKI患者(26.5%比15.1%；RR为1.8；95%CI为1.2-2.7；p=0.007)。有或无AKI患者90天的死亡率或致残率无差异(52.9%比50.7%；RR，1.1；95%CI，0.91.3；p=0.534)。在Logistic回归分析中，调整了年龄和NIHSS评分分层后，AKI患者的死亡风险显著增加(OR：2.7；95%CI：1.4-4.9)。相反，在调整了年龄和NIHSS评分分层后，AKI患者死亡或残疾的风险并不显著(OR：1.4；95%CI：0.8-2.4)。有vs.无AKI患者的主要死亡原因比较分别为：卒中(15% vs. 9%)、卒中并发症(4% vs. 3%)、心脏原因(2% vs. 2%)、其他原因(6% vs. 3%)和不明原因(3% vs. 3%)。

讨论

      本研究中，虽然36.1%的患者观察到血清肌酐较基线升高，但只有3.5%的患者观察到AKI。大多数AKI事件的严重程度为I级或轻度。AKI患者90天内死亡的RR是非AKI患者的1.8倍(26.5%比15.1%)。在多变量分析中，调整了年龄和NIHSS评分分层后，AKI患者的死亡风险显著增加。研究结果与以前的研究结果相似。我们没有看到AKI对90天残疾的影响，尽管死亡率增加，类似于之前涉及14项研究的荟萃分析和高血压强化控制和溶栓卒中研究的事后分析。

      以前的研究报告了卒中患者AKI的不同发病率，这取决于所使用的定义和确定的时间窗。然而，AKI与卒中患者死亡率的关系在不同的研究中是一致的。

      Gadalean等人发现，在连续接受静脉注射rt-PA治疗的45例中风患者中，36%的患者在住院期间(住院天数中位数为12天)发生了AKI，在59名年龄匹配和性别匹配的不符合静脉rt-PA治疗条件的对照组中，有34%的患者发生了AKI，AKI的诊断遵循KDIGO标准。

      AKI与较高的住院死亡率有关。Khatri等人报道了528例缺血性中风和829例脑出血(ICH)，发现在14%的缺血性中风和21%的脑出血住院患者中，AKI（定义为住院期间肌酐增加0.3 mg/dL或至少比基线增加50%的百分比）与缺血性卒中住院死亡率增加相关(OR，3.08)，但与脑出血无关(OR，0.82)。Diprose等人报道了333例接受机械血栓摘除术的急性缺血性中风患者。AKI定义为24-72小时内血清肌酐升高大于或等于26.5µmol/L或基线血清肌酐升高1.5倍。AKI发生11例(3.3%)，且与死亡率增加(OR，4.68)独立相关。Covic等人报道了158名出血性中风患者和932名缺血性中风患者。AKI定义为住院期间血清肌酐值升高或肾小球滤过率(GFR)下降(根据风险、损伤、衰竭、丢失、终末期肾病[RIFLE]标准，以较大者为准)。AKI发生率为14.5%，932例缺血性卒中患者中有123例发生AKI。发生AKI或未发生AKI的患者30天死亡率分别为43%和13%。

      AKI增加急性缺血性卒中患者死亡率的确切机制尚不清楚。在我们的分析中，对AKI患者和非AKI患者的死亡原因进行了比较，发现AKI患者与卒中相关的死亡率略高。一种解释可能是，缺血越严重的患者AKI的发病率越高，随后死亡率也就越高。在我们的多变量分析中，即使在调整了年龄和NIHSS评分分层后，AKI患者的死亡风险也明显更高。在大多数患者中，AKI的严重程度是轻微的，因此死亡不太可能与尿毒症或电解质失衡有关。AKI很可能是亚临床多器官功能障碍的标志，因此AKI患者更容易死亡。

      我们发现，既往有高血压或肾脏疾病的患者风险更高。初始NIHSS评分大于19分的患者发生AKI的风险较低。先前已发现既有肾脏疾病增加AKI风险。最重要的发现是血管内治疗或CT血管造影的表现与AKI的高风险无关。我们的结果与之前的单中心研究一致，这些研究没有发现接受CT血管造影或血管内治疗的患者发生AKI的风险更高。因此，CT血管造影的使用率和血管内介入治疗不太可能增加急性缺血性卒中患者AKI的发生率。与之前的研究类似，接受静脉注射白蛋白的患者发生AKI的风险更高。

      据推测，高胶体渗透压抵消了GFR的静水压，因此使尿量减少。在单变量(而非多变量)分析中，静脉注射rt-PA后AKI的风险增加。确切的机制尚不清楚。静脉注射rt-PA后因胆固醇晶体栓塞导致肾功能衰竭已有个案报道。

      在解释数据解释，还需要考虑一些问题。本研究纳入的三个临床试验中，AKI 发生率低于先前系统综述中报告的9.6%。发生率较低的原因可能有几个：1)我们使用了一致的急性肾损伤的定义，并且血清肌酐是通过预先定义的方案确定的；2)ALIASI和II排除了血清肌酐大于2 mg/dL或180mol/L的患者，IMSIII排除了那些需要在基线水平进行血液透析或腹膜透析的患者；3)所有的患者都按照现有的指南和临床试验定义的静脉输液方案进行了治疗；4) 临床试验的患者选择标准排除了预期死亡率高的患者，因此我们的分析可能没有包括AKI风险可能更高的那组患者。我们使用相似的标准来识别AKI，但也存在其他标准。2004年，由急性透析质量倡议提出了RIFLE标准。RIFLE包括血清肌酐或尿量的变化，作为诊断AKI可能是非少尿的标准，但同时，肌酐可能不会随着尿量的下降而迅速上升。AKIN标准更敏感，因为它依赖于绝对值，而不是RIFLE标准的百分比变化，后者在一定程度上取决于基准值。例如，Kellum指出基线肌酐为1.0毫克/分升的人将达到AKI的标准，需要增加到1.5毫克/分升，但基线值为2.0毫克/分升的患者需要达到的3.0毫克/分升。然而，正如Kellum指出的那样，AKIN标准对少尿不敏感(没有肌酐标准)，且评估频繁，而且似乎与长期死亡风险有关。

      这一发现的实际意义在于，是否可以开发一种干预措施来降低急性缺血性卒中患者发生急性心肌梗死的风险。2014年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一项基于尿液金属蛋白酶组织抑制剂2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7([TIMP-2]×[IGFBP7])浓度的测试，以确定某些危重患者是否有发生中到重度AKI的风险。这样的测试可以用来确定急性缺血性卒中患者有发生AKI的风险。Göcze等人报道了对121例腹部大手术后患者使用尿生物标记物，对([TIMP-2]×[IGFBP7])大于0.3的患者进行AKI预防的结果。基于优化液体状态、维持灌注压和停用肾毒性药物的早期干预显著降低了AKI的发生率(27.1%比48.0%)。干预组中重度AKI发生率、肌酐升高>25%、ICU天数、住院费用、住院天数均明显低于对照组。然而，在住院死亡率或出院时的主要肾脏事件方面没有显著差异。心脏手术相关预防AKI(PrevAKI)试验研究了优化容量状态和血流动力学、避免使用肾毒性药物以及预防尿液([TIMP-2]·×[IGFBP7])大于0.3的高危患者接受心脏手术的效果。与对照组相比，干预后AKI显著降低(55.1%比71.7%)。与对照组相比，干预也显著降低了中度到重度急性KI的发生率。对其他次要结果没有显著影响。

结论

      急性缺血性卒中患者AKI发生率低，接受CT血管造影或血管内介入治疗的患者AKI发生率不高。AKI增加了急性缺血性卒中患者3个月内的死亡风险。