近年来，生物制剂异军突起，不仅在肿瘤治疗时常常被提及，而且在治疗类风湿关节炎方面，它也被称为“救星”。的确类风湿关节炎及其他风湿病的治疗，在加入生物制剂后，能够快速起效，同时达到抗炎及防止骨破坏的作用。 但是，为什么医生在给病人开药时，不首先选用生物制剂呢？今天我们就来说一说生物制剂的用法。 生物制剂——选择性免疫抑制 生物制剂首先是一种针对发病机制的治疗手段。首先必须明确，类风湿关节炎的发病机制至今尚未被完全弄清楚，但是可以肯定的一点是，类风湿患者出现关节损害，与体内数量众多的炎症细胞因子密切相关。 与类风湿关节炎密切相关的炎症细胞因子主要包括： 肿瘤坏死因子（TNF-α） 白细胞介素-1（IL-1） 白细胞介素-6（IL-6） 一旦以上炎症细胞因子与细胞表面能接受他们的受体相结合，就会引发炎症，并在细胞间不断传递，使炎症蔓延开来。如果不加以治疗，骨骼和软骨会逐渐遭到破坏，关节间隙变窄，并最终导致关节畸形。 那么，赶在炎症细胞因子与受体尚未配对之前，不让它们结合，就有可能消除危险。这时候，生物制剂的出现，就能够将理想变为现实。 全球首个获批应用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂——倍力腾（通用名：注射用贝利尤单抗） 生物制剂主要是用来抑制体内发炎反应物质，由于它是用生物科技所研发出来的蛋白质制剂，而不是一般的“药”，因此把它们归类到所谓的生物制剂的项目里。 如同DMARDs一样，生物制剂也具有免疫调节的作用。与其他DMARDs最大的不同点是，生物制剂作用的对象十分明确，且对细胞一般正常的运作并不会有影响，属于选择性的免疫抑制剂。 生物制剂直接针对类风湿关节炎的炎症细胞因子，通过识别、结合进而中和阻断体内过量的炎症细胞因子，从而达到有效降低炎症反应，防止关节破坏的功效。 因此，生物制剂也成为靶向药。 生物制剂——作用于哪儿很重要 生物制剂依据高科技，应用例如细胞系等生物活性系统而生产制造出来，针对疾病过程中特定环节治疗。作为靶向药物，多为蛋白质类的单克隆体。其直接作用于风湿性疾病炎症进程中的重要细胞因子——肿瘤坏死因子或白介素6，实行点对点的治疗，抑制炎症的活化和持续，从而快速减轻患者症状，阻止关节及骨破坏的发生。 生物制剂主要分为： 针对参与免疫炎症反应的重要致炎因子的生物制剂，如抗TNF-α抗体，抗IL-1抗体、抗IL-6抗体； 针对参与免疫应答的信号分子的生物制剂，如针对T细胞的抗CTLA-4抗体； 针对参与自身免疫的中药免疫效应细胞的生物制剂，如针对B细胞的抗CD20抗体。 依据生物制剂的作用机制，又分为两类： 直接作用于某种效应物质的生物制剂； 直接作用于其受体的生物制剂； 阻断或下调细胞因子活性的生物制剂等。 尤其如抗TNF-α抑制剂和抗IL-1抑制剂等阻断或下调细胞因子的活性，达到控制疾病的进展目的的生物制剂，在近年来广泛应用于类风湿关节炎治疗领域。 我院临床实践证明：这些制剂均可达到减轻多种风湿病的炎症过程，如关节炎症、临床症状、降低RF和CCP抗体的滴度，显示其迅速改善关节功能和预后的潜在能力。 针对TNF的生物制剂——抑制炎症反应 TNF-α（肿瘤坏死因子），名字听上去有些“惊悚”，但是一个重要的细胞因子，在炎症早期发挥着众多的刺激作用，主要是由单核细胞和巨噬细胞分泌产生，也可由B细胞、T细胞和成纤维细胞分泌产生。 新合成的TNF-α在细胞膜上表达，随后通过丝氨酸金属蛋白酶使其跨膜区分裂而释放入血。因此抑制细胞因子，例如TNF-α，对抑制炎症反应和防止关节破坏似乎是一个特别有效的途径。 TNF-α拮抗剂就是一类作用机制不同，但均可抑制TNF-α生物作用，在治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和克罗恩病等慢性炎症关节疾病中，除对此类疾病的主要症状如疼痛改善外，对其关节外的表现亦有良好效果，如减少葡萄膜炎的发作。 目前主要针对TNF生物制剂的比较如下： 生物制剂——伴有感染机会发生 确实生物制剂有不少优点，但是，由于TNF-α是人体重要防御和监视肿瘤发生的细胞因子，因此应用TNF抑制剂的安全性，特别是发生肿瘤的危险性，是作为风湿免疫科医生不得不考虑的重点。 总体来说，虽然TNF抑制剂不良反应的总体发生率低于MTX（甲氨蝶呤），但临床有些患者反应严重，尤其是伴有机会感染发生时。因此，使用生物制剂的患者都需要密切观察和随诊。 主要生物制剂的副作用还包括： TNF-α拮抗剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）常见不良反应：注射部位反应或输液反应，可能有增加感染和肿瘤的风险，偶尔有药物诱导的狼疮样综合征及脱髓鞘病变等； IL-6拮抗剂：感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等； IL-1拮抗剂（阿那白滞素）：注射部位反应，可能增加感染几率； 抗CD20单抗（利妥昔单抗）：输液反应，高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等，可能增加感染几率； CTLA4-Ig重组融合蛋白（阿巴西普）：头痛、恶心，可能增加感染和肿瘤的发生率。 所以，其实并不是所有的患者都能毫无禁忌的使用。生物制剂的使用，在一定程度上使人体对肿瘤的抑制能力减弱。有资料显示，使用该药后，发生淋巴瘤的危险性会比使用前增加2~5倍。 另外，生物制剂可以增加感染的发生机会，尤其是结核的易感性将增大。 所以，计划使用生物制剂的类风湿关节炎患者，必须先进行结核检测，如果发现结核，必须先治疗结核病，以防止使用生物制剂进展为活动性结核。 生物制剂——医保报销与“好钢用在刀刃上” 因为此前生物制剂价格高昂且没纳入医保范畴，生物制剂的普及与推广受到了很大限制。 2019年，国家医保局和人力资源社会保障部发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中治疗风湿病的特效药物戈利木单抗（欣普尼）和托珠单抗（雅美罗）进入新的医保目录，并于2020年1月1日起正式实施。 这些生物制剂的报销是如何的呢？ 肿瘤坏死因子α抑制剂中，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白注射剂和戈利木单抗注射剂： 限诊断明确的类风湿关节炎经传统DMARDs治疗3~6个月疾病活动度下降低于50%者； 诊断明确的强直性脊柱炎（不含放射学前期中轴性脊柱关节炎），NSAIDs充分治疗3个月疾病活动度下降低于50%者； 并需风湿病专科医师处方。 白介素抑制剂中，托珠单抗注射剂： 限全身型幼年特发性关节炎的二线治疗； 限诊断明确的类风湿关节炎经传统DMARDs治疗3~6个月疾病活动度下降低于50%者。